GUGUS PROTEKSI

Gugus pelindung

Gugus pelindung atau gugus proteksi adalah suatu gugus fungsional yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama proses sintesis kimia berlangsung. Gugus pelindung tersebut ditambahkan ke dalam molekul melalui modifikasi kimia pada suatu gugus fungsi untuk mencapai kemoselektivitas pada reaksi kimia selanjutnya. Gugus ini memainkan peranan penting dalam sintesis organik multitahap.

Proteksi asetal pada gugus keton saat proses reduksi ester, terhadap reduksinya menjadi suatu diol ketika gugus tersebut tidak dilindungi.
Gugus pelindung merupakan gugus fungsi yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi. Gugus pelindung atau gugus proteksi adalah suatu gugus fungsional yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama proses sintesis kimia berlangsung. Gugus pelindung tersebut ditambahkan ke dalam molekul melalui modifikasi kimia pada suatu gugus fungsi untuk mencapai kemoselektivitas pada reaksi kimia selanjutnya. Gugus ini memainkan peranan penting dalam sintesis organik multitahap. Gugus pelindung sendiri misalkan diol dan tiol.


Dalam banyak preparasi senyawa organik, beberapa bagian spesifik pada molekul tidak dapat bertahan pada kondisi reaksi atau pereaksi yang digunakan. Sehingga, bagian tersebut, atau gugus, harus dilindungi. Contohnya, litium aluminium hidrida sangat reaktif namun merupakan pereaksi yang sangat beguna untuk mereduksi ester menjadi alkohol. Pereaksi tersebut akan mudah sekali bereaksi dengan gugus karbonil, tanpa dapat menseleksi mana gugus karbonil yang seharusnya direduksi. Ketika reduksi ester dibutuhkan namun terdapat gugus karbonil lainnya dalam molekul target, penyerangan hidrida pada gugus karbonil tersebut harus dicegah. Misalnya, karbonil tersebut diubah ke dalam gugus asetal, yang tidak bereaksi dengan hidrida. Asetal tersebut kemudian disebut sebagai gugus pelindung bagi karbonil. Setelah tahapan yang memerlukan hidrida selesai dilakukan, asetal tersebut dihilangkan (direaksikan dengan asam berair), mengembalikannya ke gugus karbonil semula. Tahapan ini disebut sebagai deproteksi.
Sering kali reaksi yang diinginkan muncul dan disertai dengan reaksi pada bagian lain dari molekul, yang ditandai dengan munculnya gugus fungsional baru.Kelompok fungsional ini biasanya adalah situs yang paling reaktif dalam molekul, dan sulit untuk melindungi satu kelompok fungsional lain dari reaksi terjadi. Oleh karena itu setiap sintesis yang diusulkan harus dievaluasi setiap langkahnya untuk mengetahui kemungkinan reaksi samping yang dapat muncul, hal ini karena bisa saja dapat menurunkan atau memodifikasi struktur dengan cara yang tidak diinginkan. Untuk melakukan hal ini dibutuhkan pemahaman tentang bagaimana variasi dalam struktur dapat mempengaruhi reaktivitas kimia. Pemahaman tersebut juga didukung melalui pengetahuan tentang mekanisme reaksi dan stereokimia.
Gugus pelindung umum digunakan dalam pekerjaan laboratorium skala kecil dan pengembangan awal dalam proses produksi industri karena penggunaannya akan menambah tahapan reaksi dan biaya material pada proses tersebut. Namun, ketersediaan unit dasar pembangun kiral yang murah mampu menanggulangi tambahan biaya tersebut (misalnya asam sikimat untuk oseltamivir). Selain itu, ada juga deproteksi yang merupakan penghilangan atau reduksi gugus pelindung menjadi gugus fungsi awal yang dilindungi.
Hal-hal yang harus diperhatikan dalam memilih gugus pelindung yang akan digunakan adalah sebagai berikut:
1.      Mudah dimasukkan dan mudah pula untuk di hilangkan (dipisahkan);
2.      Tahan terhadap reagen yang digunakan untuk menyerang gugus fungsional yang lebih tidak terlindungi;
3.      Bersifat stabil dan hanya bereaksi dengan pereaksi tertentu dalam mengembalikan gugus fungsi aslinya;
4.      Tidak mengganggu proses atau jalannya reaksi sebelum di hilangkan.
Berikut adalah contoh dari gugs pelindung.


Gugus pelindung yang umum digunakan
Gugus pelindung alkohol

• Asetil (Ac) – dihilangkan dengan asam atau basa (lihat gugus asetoksi).

• Benzoil (Bz) – dihilangkan dengan asam atau basa, lebih stabil dibanding gugus Ac.

• Benzil (Bn) – dihilangkan dengan hidrogenolisis. Gugus Bn digunakan secara luas dalam kimia gula dan nukleosida.

• Eter β-metoksietoksimetil (MEM) – dihilangkan dengan asam.

• Dimetoksitritil, [bis-(4-metoksifenil)fenilmetil] (DMT) – dihilangkan dengan asam lemah. Gugus DMT digunakan secara luas dalam proteksi gugus 5'-hidroksi dalam nukleosida, umumnya dalam sintesis oligonukleotida.

• Eter metoksimetil (MOM) – dihilangkan dengan asam.

• Methoxytrityl [(4-metoksifenil)difenilmetil] (MMT) – dihilangkan dengan asam dan hidrogenolisis.

• Eter p-metoksibenzil (PMB) – dihilangkan dengan asam, hidrogenolisis, atau oksidasi.

• Eter metiltiometil – dihilangkan dengan asam.

• Pivaloil (Piv) – dihilangkan dengan asam, basa atau agen pereduksi. Secara umum lebih stabil dibanding gugus pelindung asil lainnya.

• Tetrahidropiranil (THP) – dihilangkan dengan asam.

• Tetrahidrofuran (THF) - dihilangkan dengan asam.

• Tritil (trifenilmetil, Tr) – dihilangkan dengan asam and hidrogenolisis.

• Eter Silil (salah satu yang populer termasuk eter trimetilsilil (TMS), tert-butildimetilsilil (TBDMS), tri-iso-propilsililoksimetil (TOM), dan triisopropilsilil (TIPS)) – dihilangkan dengan asam atau ion fluorida. (seperti NaF, TBAF (tetra-n-butilamonium fluorida, HF-Py, atau HF-NEt₃)). Gugus TBDMS dan TOM digunakan untuk proteksi gugus 2'-hidroksi dalam nukleosida, umumnya dalam sintesis oligonukleotida.

• Eter metil – pembelahan dengan TMSI dalam diklorometana atau asetonitril atau kloroform. Sebuah metode alternatif untuk membelah metil eter adalah BBr₃ dalam DCM

• Eter etoksietil (EE) – pembelahan lebih trivial dibanding eter sederhana misalnya dalam 1N asam klorida

Gugus pelindung amina

BOC glisin. Gugus tert-butiloksikarbonil ditandai dengan warna biru.

• Gugus Karbobenziloksi (Cbz) – dihilangkan dengan hidrogenolisis

• Gugus Karbonil p-metoksibenzil (Moz atau MeOZ) – dihilangkan dengan hidrogenolisis, lebih labil dibanding Cbz

• Gugus tert-butiloksikarbonil (BOC) (umum digunakan dalam sintesis peptida fase padat) – dihilangkan dengan asam kuat pekat (seperti HCl atau CF₃COOH), atau dengan pemanasan hingga >80 °C.

• Gugus 9-Fluorenilmetiloksikarbonil (FMOC) (umum digunakan dalam sintesis peptida fase padat) – dihilangkan dengan basa, seperti piperidin

• Gugus Asetil (Ac) umum digunakan dalam sintesis oligonukleotida untuk proteksi N4 dalam basa nukleat sitosin dan N6 dalam basa nukleat adenin dan dihilangkan dengan perlakuan dengan basa, lebih sering, dengan amonia berair atau gas atau metilamina. Ac terlalu stabil untuk langsung dihilangkan dari amida alifatik.

• Gugus Benzoil (Bz) umum digunakan dalam sintesis oligonukleotida untuk proteksi N4 dalam basa nukleat sitosin dan N6 dalam basa nukleat adenin dan dihilangkan dengan perlakuan dengan basa, lebih sering, dengan amonia berair atau gas atau metilamina. Bz terlalu stabil untuk langsung dihilangkan dari amida alifatik.

• Gugus Benzil (Bn) – dihilangkan dengan hidrogenolisis

• Gugus Karbamat – dihilangkan dengan asam dan pemanasan sedang.

• Gugus p-metoksibenzil (PMB) – dihilangkan dengan hidrogenolisis, lebih labil dibanding benzil

• 3,4-Dimetoksibenzil (DMPM) – dihilangkan dengan hidrogenolisis, lebih labil dibanding p-metoksibenzil

• Gugus p-metoksifenil (PMP) – dihilangkan dengan amonium serium(IV) nitrat (CAN)

• Gugus Tosil (Ts) group – dihilangkan dengan asam pekat (HBr, H₂SO₄) & agen pereduksi kuat (natrium dalam amonia cair atau natrium naftalenida)

• Gugus Troc (trikloroetil kloroformat) – dihilangkan dengan penambahan Zn dalam asam asetat

• Gugus Sulfonamida lain (Nosil & Nps) – dihilangkan dengan samarium iodida, tributiltin hidrida

Gugus pelindung karbonil

• Asetal dan Ketal – dihilangkan dengan asam. Secara normal, pembelahan asetal asiklik lebih mudah dilakukan dibanding asetal siklik.

• Asilal – dihilangkan dengan asam Lewis.

• Ditian – dihilangkan dengan garam logam atau agen pengoksidasi.

Gugus pelindung asam karboksilat

• Ester metil – dihilangkan dengan asam atau basa.

• Ester benzil – dihilangkan dengan dehidrogenolisis.

• Ester tert-butil – dihilangkan dengan asam, basa atau beberapa reduktan.

• Ester fenol 2,6-disubstitusi (contohnya 2,6-dimetilfenol, 2,6-diisopropilfenol, 2,6-di-tert-butilfenol) – dihilangkan pada suhu kamar dengan metanolisis berkatalis-DBU di bawah kondisi bertekanan tinggi.

• Ester silil – dihilangkan dengan asam, basa dan pereaksi organologam.

• Ortoester – dihilangkan dengan asam sedang yang berair membentuk ester, dihilangkan berdasarkan sifat ester tersebut.

• Oksazolin – dihilangkan dengan asam kuat panas (pH < 1, T > 100 °C) atau basa (pH > 12, T > 100 °C), namun tidak misalnya LiAlH₄, pereaksi organolitium atau pereaksi Grignard (organomagnesium)

Gugus pelindung fosfat

• 2-sianoetil – dihilangkan dengan basa sedang. Gugus ini digunakan secara luas dalam sintesis oligonukleotida.

• Metil (Me) – dihilangkan dengan nukleofil kuat seperti tiofenol/TEA.

Gugus pelindung alkuna terminal

• Alkohol propargil dalam reaksi Favorskii,

• Gugus silil, khususnya pada proteksi asetilena.

permasalahan:

1. Kenapa kosmoselektivitas menjadi faktor yang perlu dipertibangkan dalam gugus proteksi?

2. Jika kita ingin mereaksikan suatu molekul yang memiliki dua gugus fungsi yang salah satunya kurang reaktif, kenapa kita harus melindungi reaksi yang tidak terlindungi degan menggunakan gugus pelindug?

3. Bagaimana memproteksi gugus alkohol yang terikat pada phenil?